Tutte le malattie hanno origine nell’intestino.
Lo affermava Ippocrate già nel 460-370 a.C.
Oggi sappiamo che con i suoi 8-9 metri di lunghezza, l’intestino rappresenta la più grande interfaccia tra il nostro organismo e l’ambiente esterno. Questa vasta superficie (200 m2: circa due campi da tennis!) gioca un ruolo fondamentale per la nostra salute, attraverso le sue interazioni dinamiche tra fattori dietetici, prodotti del metabolismo batterico e sistema immunitario; essa funziona come una barriera, in grado di regolare il traffico di macromolecole tra il lume intestinale e la circolazione sanguigna.
L’intestino quindi non solo fornisce il nutrimento all’organismo, ma analizza e reagisce a ciò che viene ingerito, comunicando costantemente con il sistema nervoso centrale, il sistema immunitario e il resto del corpo. Ciò che avviene nell’intestino è in grado di influenzare tutto l’organismo, ma allo stesso tempo l’intestino risente di tutto quello che avviene nel resto del corpo.
La barriera intestinale è costituita da 4 componenti fondamentali:
- Il microbiota: l’insieme dei microrganismi (circa 2 kg con 20 milioni di geni!) presenti nel lume intestinale; essi sintetizzano vitamine e metabolizzano le fibre producendo acidi grassi a catena corta che hanno azione antinfiammatoria e immunomodulante. Il microbiota comunica col sistema immunitario e il sistema nervoso intestinale ed è fondamentale per il buon funzionamento dell’organismo.
- Il muco: costituito da acqua e mucine (glicoproteine secrete dalle cellule mucipare caliciformi), protegge l’epitelio intestinale da succhi gastrici, enzimi e dalla colonizzazione di batteri patogeni. Gli acidi grassi a catena corta, prodotti dal microbiota, favoriscono la sintesi di muco.
- L’epitelio intestinale. È composto da diversi tipi cellulari quali: enterociti (responsabili dell’assorbimento di nutrienti), cellule di Paneth (producono sostanze ed enzimi antimicrobici come il lisozima, la fosfolipasi A e le defensine), cellule enteroendocrine (secernono ormoni come serotonina, gastrina, polipeptide pancreatico, secretina, peptide inibitore gastrico, colecistochinina, sostanza P, ecc.) e cellule mucipare caliciformi (responsabili della produzione di muco).
- Il sistema immunitario mucosale (GALT): risiede nella lamina propria e comprende le placche di Peyer, i follicoli linfoidi isolati e diversi tipi cellulari dell’immunità innata (cellule dendritiche, macrofagi, neutrofili, mastociti) e adattativa (linfociti T helper, linfociti T regolatori e plasmacellule produttrici di IgA secretorie). I prodotti del metabolismo del microbiota modulano l’attività del sistema immunitario: gli acidi grassi a catena corta agiscono come inibitori dell’enzima istone-deacetilasi (effetto epigenetico), portando allo sviluppo di fenotipi cellulari antinfiammatori e favorendo tolleranza verso il self. Nel caso invece in cui vi sia una disbiosi viene alterata l’omesostasi immunitaria, con lo sviluppo di fenotipi proinfiammatori e la promozione dei processi di invecchiamento cellulare (aging)
Gli enterociti che costituiscono l’epitelio intestinale sono tenuti insieme da giunzioni, definite tight junctions, regolate da una serie di piccole proteine che “decidono” se allentarle o meno, la più importante delle quali è la zonulina. Quando la barriera si deteriora a causa di stress fisici prolungati, cattiva alimentazione, utilizzo di farmaci, stress eccessivo e altri fattori ambientali si avrà una aumentata permeabilità intestinale o LEAKY GUT: le tight junctions saranno allentate, verrà rilasciata più zonulina e sarà possibile l’entrata di sostanze estranee nel lume intestinale e quindi nel circolo sanguigno, comportando un’iper-reattività del sistema immunitario con innesco del processo infiammatorio.
Da ciò possiamo dedurre che oltre alla predisposizione genetica e all’esposizione a fattori scatenanti ambientali, nella patogenesi di diverse malattie infiammatorie croniche (CID) potrebbero essere implicati cambiamenti nella permeabilità intestinale (con anormale passaggio in circolo di antigeni e attivazione immunitaria) e cambiamenti nella composizione e funzione del microbioma intestinale. La zonulina, come sopra accennato, è un modulatore delle funzioni di barriera e il suo ruolo è tuttora oggetto di ricerca. La disbiosi intestinale sembra causare un elevato rilascio di zonulina, che porta ad un passaggio disregolato del contenuto luminale attraverso la barriera epiteliale, causando la produzione di citochine proinfiammatorie, che a loro volta causano una maggiore permeabilità, stabilendo un circolo vizioso che porta a un massiccio afflusso di antigeni alimentari e microbici innescando l’attivazione di cellule T. A seconda dell’assetto genetico dell’ospite, le cellule T attivate possono rimanere nel tratto gastrointestinale, causando CID dell’intestino (Inflammatory Bowel Disease IBD, Irritable Bowel Syndrome IBS, Celiac Disease CD ed Environmental Enteric Disease EED) o migrare verso diversi organi per causare CID sistemica. L’effetto del larazotide acetato (un inibitore della zonulina) nel mitigare l’infiammazione sia nei modelli animali che negli studi clinici sull’uomo conferma il ruolo della zonulina in molte CID e quindi apre la possibilità di mirare alla permeabilità intestinale come plausibile cura.
Fonti
All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases
Alessio Fasano, Conceptualization, Data Curation, Formal Analysis, Funding Acquisition, Investigation, Resources, Visualization, Writing – Original Draft Preparation